Een grote stap voorwaarts voor de ontdekking van brachyury geneesmiddelen

Dr. David Drewry. Foto door Jeyhoun Allebaugh/UNC-Chapel Hill

De ontdekking van geneesmiddelen die brachyury, de achilleshiel van chordomen, aanpakken is waarschijnlijk de meest veelbelovende weg naar een zeer doeltreffende behandeling van deze ziekte - en kan mogelijk helpen bij de behandeling van andere kankers waarbij brachyury een rol speelt.

De spil, en wat tot nu toe ontbrak, zijn chemische verbindingen die zich sterk en specifiek aan het brachyury eiwit kunnen binden en zo als uitgangspunt kunnen dienen voor het ontwerpen van geneesmiddelen die de werking van brachyury verstoren of de vernietiging ervan in gang zetten.

Nu, in een sprong voorwaarts, hebben bursalen van ons Brachyury Drug Discovery Initiative iets bereikt dat ooit onwaarschijnlijk werd geacht: zij hebben talrijke chemische verbindingen ontwikkeld die in staat zijn zich krachtig aan brachyury te binden.

Eerder al, met proeffinanciering van de Chordoom Foundation en de Mark Foundation for Cancer Research, identificeerden wetenschappers van de Universiteit van North Carolina, de Universiteit van Oxford en het Institute of Cancer Research meerdere plekken op het brachyury eiwit waar verbindingen zwak konden binden, wat een houvast bood om krachtigere binders te creëren.

Voortbouwend op deze eerste doorbraak hebben we twee jaar geleden, in samenwerking met The Mark Foundation en de Marcus Foundation, geïnvesteerd in een inspanning op industriële schaal om deze eerste treffers te optimaliseren tot verbindingen die brachyury in cellen daadwerkelijk kunnen elimineren.

Sindsdien hebben de onderzoekers ongeveer 3.500 nieuwe verbindingen ontworpen en geproduceerd - een enorm aantal naar academische normen - en ze getest op hun vermogen om te binden aan brachyury. Opmerkelijk is dat een aantal van deze nieuwe verbindingen zich 100 keer krachtiger aan brachyury binden dan de verbindingen die aan het begin van hun project bekend waren.

Deze buitengewone vooruitgang is een grote stap in de richting van het wegnemen van een van de grootste bronnen van onzekerheid en risico bij de zoektocht naar geneesmiddelen tegen brachyury: er is nu weinig reden om aan te nemen dat brachyury "undruggable" is, zoals tot voor kort werd aangenomen.

Van hieruit is het de bedoeling deze verbindingen verder te verbeteren tot een kritiek buigpunt waarop zij brachyury op betrouwbare wijze kunnen elimineren in cellen en diermodellen. Zodra deze probes beschikbaar zijn, zullen ze dienen als geavanceerde sjablonen voor het ontwerpen van geneesmiddelen voor eventuele klinische trials, en om onderzoekers in staat te stellen brachyury te bestuderen en te valideren als een doelwit in andere soorten kanker, waaronder borstkanker, longkanker, darmkanker en prostaatkanker.

Gewoonlijk zouden gegevens achter een dergelijke vooruitgang zorgvuldig worden bewaakt met de bedoeling een grote voorsprong te behouden op potentiële concurrenten. Maar dit project volgt het open-source draaiboek van het Structural Genomics Consortium, dus alle chemische structuren zijn al openbaar gedeeld. Daardoor heeft elke onderzoeker of onderneming die zich waagt aan de ontdekking van brachyury geneesmiddelen een grote voorsprong en kan hij de tijd, het risico van mislukking en de dubbele kosten vermijden die nodig zijn om deze fase van het project zelf te herhalen. Door de "vallei des doods" in de geneesmiddelenontwikkeling te overbruggen - de riskante kloof tussen de vroege ontdekking en het moment waarop marktprikkels verdere investeringen kunnen stimuleren - maakt dit project het uitdagende werk van de ontdekking van brachyury-geneesmiddelen veel haalbaarder voor andere teams. En naarmate onze bursalen verder werken aan de ontwikkeling van brachyury-sondes, zullen aanvullende gegevens worden vrijgegeven waarop iedereen te allen tijde kan voortbouwen.

Dit project dient niet alleen om de ontdekking van brachyury geneesmiddelen minder riskant te maken, maar schept ook een precedent voor de ontwikkeling van andere moeilijke doelwitten in de toekomst. Wij zijn de Mark Foundation for Cancer Research, de Marcus Foundation en iedereen die aan dit project heeft bijgedragen dankbaar voor hun moedige hulp bij het aanpakken van een probleem waarvan de meeste anderen dachten dat het onmogelijk was. Door de katalytische investeringen die we samen hebben gedaan, wordt het pad om brachyury medicijnen naar patiënten te brengen veel duidelijker. Als we ons blijven inspannen, zien we dit project graag de eindstreep halen en de investeringen die de resulterende sondes zullen aantrekken.