lering trekken uit de resultaten van drie recente proeven met brachyury-vaccins

Boodschap voor patiënten

Er zijn enkele resultaten bekend van recente klinische trials. De proeven testten vaccins die erop gericht waren het immuunsysteem te gebruiken om cellen te vernietigen die brachyury tot expressie brengen. Hoewel de onderzoekers enkele aanwijzingen zagen dat de vaccins nuttig zouden kunnen zijn voor bepaalde patiënten, zijn verdere studies nodig om te begrijpen hoe het immuunsysteem het best kan worden ingezet tegen chordoom. Er loopt al een proef om het volgende-generatie brachyury-vaccin te testen, en brachyury blijft een sterk doelwit voor andere soorten therapieën. Lees verder voor meer informatie.

Als u geïnteresseerd bent in deelname aan een lopende klinische trial, kunnen onze Patient Navigators vragen beantwoorden en meer informatie verstrekken. Deelname van patiënten is de sleutel tot zinvolle wetenschappelijke stappen.

We weten dat chordoom een lastige tegenstander is. Dus toen een recente klinische trial waarin een therapeutisch vaccin werd getest onbevredigende resultaten opleverde, waren we teleurgesteld, maar niet ontmoedigd. Wetenschappelijke vooruitgang is immers bijna nooit lineair - en doorzettingsvermogen is de naam van het spel in deze gemeenschap.

Het vaccin, GI-6301, had tot doel het immuunsysteem van de patiënten te stimuleren om cellen op te sporen en te vernietigen die brachyury tot expressie brengen, dat aanwezig is in chordomen maar niet in de meeste normale cellen. In tegenstelling tot "profylactische" vaccins die bedoeld zijn om ziekten te voorkomen (bijvoorbeeld het griepvaccin), zijn therapeutische vaccins zoals GI-6301 bedoeld om het immuunsysteem te helpen ziekten effectiever te bestrijden. Een team onder leiding van Dr. James Gulley van het National Cancer Institute onderzocht of GI-6301 in combinatie met bestraling effectiever zou zijn dan bestraling alleen om chordoomtumoren te verkleinen of tumorgroei te voorkomen. Ondanks veelbelovende resultaten in een fase 1 studie, toonde de fase 2 studie van het vaccin geen voldoende gunstig effect, en de studie eindigde voortijdig. De bevindingen zijn gepubliceerd in het mei 2021 nummer van The Oncologist.

Chordoom onderzoekers verzamelden echter kritische inzichten uit dit werk. Het was bijvoorbeeld de eerste keer dat RECIST responses - de standaard, zij het imperfecte, maatstaf voor de effectiviteit van een kankertherapie gebaseerd op de vraag of het breedste deel van een tumor significant krimpt - prospectief werden geëvalueerd bij chordoom patiënten behandeld met bestraling. Deze gegevens kunnen dienen als basislijn voor de effecten van bestraling alleen, wat nuttig zal zijn bij het opzetten en evalueren van toekomstige klinische trials met bestraling. De proef maakte ook duidelijk dat een beter begrip van de wijze waarop het vermogen van chordomen om zich aan de immuunaanval te onttrekken, kan worden verstoord, nodig is om chordomen doeltreffend te kunnen aanpakken met benaderingen van immunotherapie. En het is een belangrijke mijlpaal: de allereerste gerandomiseerde controlestudie voor chordoom, en de eerste die wij via ons Clinical Trials Program hebben ondersteund.

Belangrijk is dat een negatief resultaat van dit onderzoek geen afbreuk doet aan het aanzienlijke potentieel om brachyury aan te pakken met andere therapeutische vaccins. Na de resultaten van GI-6301 volgden voorlopige resultaten van een andere Fase 2 studie waarin een ander brachyury vaccin, BN-Brachyury, van Bavarian Nordic, werd getest. Net als het GI-6301 vaccin toonde BN-Brachyury veelbelovende eerste resultaten, maar het primaire eindpunt werd niet gehaald: RECIST-reacties bij vier van de 29 deelnemers. Twee patiënten bereikten echter een gedeeltelijke respons en 19 deelnemers hadden een stabiele ziekte volgens de RECIST-criteria. Van hen ondervonden verscheidene ook een vermindering van het volume van hun tumoren, hoewel niet voldoende om als RECIST-respons te worden beschouwd.

Deze tekenen van klinische activiteit brachten Bavarian Nordic ertoe de inspanningen voort te zetten om immunotherapeutische benaderingen te ontwikkelen tegen brachyury voor chordoompatiënten. Hun volgende poging was een Fase 1 proef waarbij het vaccin intraveneus werd toegediend om meer dan één aspect van de immuunrespons te stimuleren. In tegenstelling tot de vorige Fase 2-proeven met brachyury-vaccins, werd in deze studie het vaccin alleen getest - niet in combinatie met bestraling. De resultaten van dit onderzoek, hoewel voorlopig, zijn opwindender: één patiënt vertoonde een RECIST-respons en verscheidene anderen een stabiele ziekte. Bovendien meldden twee patiënten met stabiele ziekte een aanzienlijke vermindering van pijnklachten. Het werk zal worden gepresenteerd op een poster tijdens de ASCO Annual Meeting van dit jaar, die plaatsvindt van 4 tot 8 juni 2021.

Momenteel loopt er een nieuwe studie voor chordoom- en andere kankerpatiënten waarbij IV-toediening wordt getest van Bavarian Nordic's nieuwste generatie brachyury-vaccin, TAEK-VAC-HerBy genaamd, dat voortbouwt op de lessen van hun eerdere vaccinstudies. Het maakt niet alleen gebruik van intraveneuze toediening, het is ook ontworpen om een robuustere en complexere immuunrespons te stimuleren.

Vooruitblik

Over het geheel genomen wijzen de resultaten van deze proeven erop, zij het in bescheiden mate, dat immunologische behandeling van brachyury klinisch voordeel kan opleveren voor sommige chordoompatiënten. Maar ze suggereren ook dat aanvullende strategieën nodig zullen zijn om de immuunrespons te vergroten en/of de weerstand van chordomen tegen immuunaanvallen te overwinnen. Verder onderzoek is nodig om te begrijpen hoe chordoom interageert met het immuunsysteem en wat de oorzaak is van de variabiliteit in respons op therapeutische vaccins, wat zal helpen bij het bepalen van de volledige aanvulling van ondersteuning die het immuunsysteem nodig heeft om een effectieve respons tegen chordoom op te zetten.

Deze proeven bevestigen ook eerdere klinische waarnemingen die erop wezen dat RECIST de behandelingsrespons op chordoom tumoren kan onderschatten. Bovendien, omdat Immunotherapie tijd nodig heeft om te werken, kan een langere studieduur nodig zijn om een RECIST-respons waar te nemen. Toekomstige onderzoeken naar chordomen kunnen dus baat hebben bij de ontwikkeling en validering van andere eindpunten dan RECIST, zoals vermindering van het tumorvolume en/of verbetering van de symptomen.

Belangrijk is dat brachyury ook een veelbelovend doelwit blijft voor therapieën die niet afhankelijk zijn van een immuunrespons, met talrijke veelbelovende projecten voor geneesmiddelentherapie in de pijplijn. Dus met grote dynamiek verdubbelen we onze inspanningen om brachyury vanuit verschillende invalshoeken aan te pakken, het fundamentele immunologische onderzoek te versnellen en ervoor te zorgen dat veelbelovende nieuwe klinische trials ook chordoom patiënten omvatten.