Foto: Enkele wetenschappers van CF Labs die achter onze TBXT Challenge staan
We zijn verheugd te kunnen melden datX-Chem, een dienstverlener op het gebied van geneesmiddelenontwikkeling, een belangrijke mijlpaal heeft bereikt in het streven naar de ontwikkeling van geneesmiddelen die zich richten op de belangrijkste kwetsbaarheid van chordoom, brachyury, ook bekend als TBXT.
Door deel te nemen aan onze lopende wedstrijd voor geneesmiddelenontwikkeling, deTBXT Challenge, hebben zij een verbinding ontdekt die zich met een veel hogere affiniteit aan brachyury bindt dan alle eerder gepubliceerde verbindingen, waarmee de eerste van twee cruciale drempels is overschreden die in de Challenge worden beloond.
Voor het nemen van deze hindernis heeft X-Chem de eerste van maximaal drie prijzen gewonnen die we via onze Challenge uitreiken.
De uitdaging: een medicijn vinden voor het ‘onbehandelbare’
Brachyury speelt een cruciale rol in vrijwel elke chordoom-tumor, maar is grotendeels afwezig in gezond weefsel. Dit maakt het een bijzonder veelbelovend doel voor de behandeling van chordoom. Er wordt ook aangenomen dat het een rol speelt bij meer voorkomende tumortypen, waaronder bepaalde vormen van borst-, darm-, long- en prostaatkanker.
Brachyury behoort echter tot een categorie eiwitten die transcriptiefactoren worden genoemd en die lange tijd als „onbehandelbaar“ werden beschouwd, omdat ze geen duidelijke bindingsplaatsen voor een geneesmiddel hebben. Van de honderden transcriptiefactoren die bij menselijke ziekten een rol spelen, zijn er slechts een handvol waarvoor verbindingen bestaan die goed genoeg binden om de ontwikkeling van geneesmiddelen mogelijk te maken.
Wetenschappers werken al jaren aan het overwinnen van deze hindernis bij de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen brachyury. In 2017 bracht een team dat samenwerkte via het Structural Genomics Consortium (SGC) de moleculaire structuur van brachyury in kaart, waardoor plaatsen aan het licht kwamen waar een geneesmiddel zich zou kunnen binden. Tegen 2020 vonden SGC-onderzoekers, die samen met de Mark Foundation for Cancer Research door ons werden gefinancierd, de eerste verbindingen die zich aan brachyury konden binden; later ontwikkelden het SGC-team en anderen verbeterde verbindingen, maar er was nog steeds een betere binding nodig om geneesmiddelen te kunnen ontwikkelen.
Ondertussen begon een proliferatie aan nieuwe technologieën en hulpmiddelen een groeiend aantal mogelijke manieren te bieden om deze hindernis te overwinnen: zoals AI om te helpen bij het ontwerpen of voorspellen van krachtigere binders, en nieuwe methoden voor het creëren van en zoeken in enorme verzamelingen chemische verbindingen.
Om de toepassing van deze opkomende benaderingen op brachyury te stimuleren, hebben we vorig jaar de TBXT Challenge gelanceerd. Via de Challenge dienen deelnemers verbindingen in bij CF Labs, waar onze wetenschappers meten in hoeverre deze zich aan brachyury kunnen binden. De Challenge biedt teams 100.000 dollar voor verbindingen die voldoen aan een eerste bindingsdrempel (bindingsaffiniteit onder 1 micromolair), en 250.000 dollar voor verbindingen die voldoen aan een nog lagere, veeleisendere drempel (300 nanomolair).
Het is bemoedigend dat teams van 22 bedrijven en vier academische groepen uit negen landen zich hebben aangemeld, waardoor een breed scala aan expertise en benaderingen voor dit probleem wordt ingebracht.
Hoe X-Chem een barrière doorbrak
Om de TBXT Challenge aan te gaan, screende X-Chem zijn verzameling van meer dan 150 miljard verbindingen (ook wel een DNA-gecodeerde bibliotheek of DEL genoemd). Elke verbinding is voorzien van een unieke DNA-tag die fungeert als een streepjescode. Dankzij deze tags kunnen onderzoekers vele verbindingen tegelijk screenen, de subgroep vinden die zich aan het doel lijkt te binden, en vervolgens de tags lezen om te bepalen welke verbindingen ze hebben gevonden. Met deze aanpak vond X-Chem ongeveer 73.000 verbindingen die een signaal van mogelijke binding vertoonden en nader onderzoek rechtvaardigden. Daaruit selecteerden ze er 76 voor testen in het kader van de Challenge, waarbij ze gebruik maakten van een combinatie van expertise op het gebied van medicinale chemie, computationele analyse en machine learning.
Onze wetenschappers bij CF Labs hebben vervolgens met behulp van een techniek genaamd oppervlakteplasmonresonantie gemeten hoe goed elk van deze verbindingen aan brachyury bond, waarbij ze er één identificeerden die leek te voldoen aan de drempel voor het winnen van de Challenge.
Vorige week presenteerde X-Chem de resultaten van dit onderzoek op een poster tijdens hetInternational DEL Symposium in Zürich. Tegelijkertijd voerden we bij CF Labs meerdere herhalingstests uit met deze verbinding en bevestigden we dat deze zich aan brachyury bindt bij concentraties onder de drempelwaarde van 1 micromolair van de Challenge. Die verbinding doorstond ook een onafhankelijke chemische beoordeling door deskundigen, waarbij werd vastgesteld dat de chemische structuur voldoet aan de criteria van de Challenge met betrekking tot geschiktheid voor verdere geneesmiddelenontwikkeling, waardoor X-Chem de eerste winnaar is van onze prijs van 100.000 dollar.
Het X-Chem-team zal zijn werk presenteren via een poster tijdens onzeInternational Chordoom Research Workshop.
Wat dit betekent voor patiënten, en wat de volgende stap is
De ontdekking van X-Chem is het eerste bewijs dat een verbinding een belangrijke en al lang bestaande barrière kan overwinnen die de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen brachyury tot nu toe heeft belemmerd. Dit levert bemoedigend bewijs van het principe dat brachyury – en mogelijk ook andere moeilijk te beïnvloeden transcriptiefactoren die bijdragen aan diverse ziekten – wellicht beter ‘behandelbaar’ is dan eerder werd aangenomen.
Dit is een veelbelovend uitgangspunt, maar er is nog verder onderzoek nodig om de verbinding tot een geneesmiddel te ontwikkelen. Ongeacht de verdere ontwikkeling van deze specifieke verbinding: nu de eerste belangrijke drempel is overschreden die de Challenge wilde doorbreken, vormt dit een belangrijk precedent waarvan we hopen dat het navolging zal vinden, ook door andere teams die meedoen aan de TBXT Challenge (er zijn nog prijzen beschikbaar voor maximaal twee andere teams).
Cruciaal is dat dergelijke verbindingen – of het nu gaat om de winnende verbinding van X-Chem, verwante verbindingen of andere die nog via de Challenge ontdekt moeten worden – de deur openen naar de ontwikkeling van verschillende soorten veelbelovende geneesmiddelen die tot nu toe buiten bereik lagen voor brachyury, zoals PROTAC-degraders, die zijn ontworpen om het eigen afvalverwerkingssysteem van een cel aan te sturen om een specifiek eiwit zoals brachyury te vernietigen.
Als zodanig is deze ontdekking een belangrijke stap in de richting van ons doel om de eerste geneesmiddelen tegen brachyury tegen 2030 in klinische trials te brengen, zoals beschreven in onsStrategisch Plan.
We zijn X-Chem en alle teams die deelnemen aan de TBXT Challenge zeer dankbaar. Ook spreken we onze waardering uit voor al onze donateurs die de Challenge mogelijk hebben gemaakt, waaronder deMark Foundation for Cancer Research,Biohub en anderen die ons hebben geholpen bij het opbouwen van de onderliggende capaciteiten in CF Labs.
We kijken ernaar uit om de Challenge voort te zetten en hopen dat er nog meer moleculen zullen worden geïdentificeerd die in aanmerking komen voor prijzen. Ondertussen kunt u onze inspanningen om de ontwikkeling van brachyury-geneesmiddelen te versnellen ondersteunen doorhier een donatie te doen of contact op te nemen met ons hoofd Filantropie, Kenny Brighton:kenny@chordoma.org.