Foto: Grantees Itai Yanai, PhD, Claudia Scholl, MD, and Mateusz Bujko, PhD
Investeringen in onderzoek naar chordomen werpen hun vruchten af, met verschillende therapieën die onlangs veelbelovend zijn gebleken in klinische trials. Onze zoektocht naar effectievere en gepersonaliseerde behandelingen voor een groter aantal chordoom patiënten blijft echter dringend. Om dit te bevorderen, zijn we verheugd te kunnen melden dat we negen nieuwe subsidies hebben toegekend aan deskundige onderzoeksteams in de VS en Europa - waarmee we een aantal van onze samenwerkingsverbanden met onderzoekers van het MD Anderson Cancer Center, NYU en het Duitse Cancer Research Center (DKFZ) met een bewezen staat van dienst in chordoomonderzoek verder verdiepen, terwijl we ook getalenteerde wetenschappers ondersteunen om hun expertise voor het eerst op dit gebied te brengen.
De projecten, met een totale waarde van ongeveer $ 2 miljoen, zijn gericht op drie hoofddoelen: het beter begrijpen van de functie van TBXT (ook bekend als brachyury, de belangrijkste achilleshiel van chordomen), het identificeren van doelen voor therapeutische modaliteiten die gericht zijn op moleculen op het celoppervlak en het blootleggen van aspecten van de biologie van chordomen die kunnen leiden tot nieuwe, meer gepersonaliseerde behandelingsstrategieën. Samen zullen deze investeringen belangrijke gegevens genereren met het potentieel om nieuwe behandelingsopties te ontsluiten en de weg vrij te maken voor betere zorg voor chordoompatiënten.
Brachyury functie in chordoom cellen
Drie complementaire projecten proberen het gedrag van TBXT (ook wel brachyury genoemd) beter te begrijpen, wat van groot belang zal zijn bij de huidige en toekomstige ontwikkeling van geneesmiddelen tegen brachyury:
Identificeren hoe brachyury wordt ingeschakeld in chordomen. Het is bekend dat brachyury universeel tot expressie komt in chordomen, maar de interne bedrading die de expressie aanstuurt is onbekend. Dit tweejarige project van $300.000 onder leiding van Kadir Akdemir, PhD aan het MD Anderson Cancer Center, heeft als doel beter te begrijpen hoe de configuratie van het DNA in tumorcellen ervoor zorgt dat deze cellen het TBXT-gen tot expressie kunnen laten komen.
Bestuderen hoe TBXT andere genen controleert. Net als een orkestleider regelt TBXT de expressie van veel andere genen die de pathogenese van chordomen ondersteunen, maar de moleculaire mechanismen van hoe dit gebeurt zijn nog niet goed bekend. Met meer dan 200.000 dollar steun gedurende twee jaar zullen Sebastian Arnold, MD, en collega's van de Universiteit van Freiburg uitgebreid bestuderen hoe TBXT zijn invloed uitoefent op andere genen, wat zou kunnen leiden tot de identificatie van nieuwe therapeutische strategieën.
Begrijpen welke genen TBXT reguleert. Van TBXT is bekend dat het vele andere genen en cellulaire processen reguleert, maar de volledige lijst is nog niet bekend en variatie tussen tumoren blijft onbekend. Met een eenjarige subsidie van $ 150.000 zullen Claudia Scholl, MD, van het Duitse centrum voor kankeronderzoek (DKFZ) en collega's chemische biologische hulpmiddelen gebruiken om brachyury in chordoomcellen uit te schakelen, zodat ze een gedetailleerde lijst kunnen maken van de genen en routes die door TBXT worden gereguleerd en kunnen ophelderen hoe cellen zich aanpassen aan TBXT-onderdrukking. Door een panel van chordoom cellijnen te bestuderen, willen de onderzoekers bepalen hoe tumoren van verschillende patiënten verschillend zouden kunnen reageren op opkomende brachyury doelen. Door te bepalen via welke genen brachyury werkt, kan dit project ook aanvullende therapeutische doelen aan het licht brengen.
Ontdekking van doelen aan de oppervlakte
Verschillende van de meest veelbelovende opkomende therapeutische modaliteiten, waaronder antilichaam-drug conjugaten (ADC's), radioligand therapieën (RLT's) en celtherapieën zoals CAR T-cellen, werken door zich te richten op markers aan de buitenkant van tumorcellen. Deze markers kunnen dienen als bakens, waardoor de therapieën doelen en de behandeling direct op kankercellen kunnen richten zonder de normale cellen aan te tasten, wat een nauwkeuriger en mogelijk minder giftig alternatief is voor andere geneesmiddelentherapieën. De volgende drie subsidies zijn bedoeld om patiënten met chordomen in staat te stellen te profiteren van deze nieuwe behandelingen:
Twee nieuwe beurzen gericht op het ontdekken van doelen aan de oppervlakte van chordomen. Met een tweejarige subsidie van $300.000 zal een team onder leiding van William Sellers, MD, Gad Getz, PhD, en Yuen-Yi (Moony) Tseng, PhD aan het Broad Institute van MIT en Harvard eiwitten op het oppervlak van chordoomcellen uitgebreid karakteriseren, op zoek naar afzonderlijke en gepaarde eiwitten die als doelen kunnen dienen voor verschillende Immunotherapieën en andere kankertherapieën van de volgende generatie. Parallel hieraan zal een team van de Universiteit van Pennsylvania onder leiding van Lin Zhang, MD, met een pilotbeurs van $50.000 een geavanceerde computationele aanpak toepassen om oppervlakte-eiwitten te identificeren die kunnen dienen als aantrekkelijke therapeutische doelen.
PC CAR T celtherapie toepassen op chordoom. Een tweejarig, $ 300.000 kostend project dat we ondersteunen onder leiding van Matija Snuderl, MD en Mark Yarmarkovich, PhD aan NYU, zal onderzoeken hoe een nieuwe benadering van immunotherapie, genaamd peptide-centrische (PC) CAR T celtherapie, kan worden toegepast op chordomen. Deze methode houdt in dat immuuncellen zich richten op eiwitfragmenten, peptiden genaamd, die op het oppervlak van kankercellen te zien zijn. We zijn dankbaar dat we deze subsidie kunnen cofinancieren met het Cancer Research Institute, 's werelds belangrijkste ondersteuner van onderzoek naar Immunotherapie tegen kanker.
Andere doelen en biomarker ontdekkingsprojecten
Tot slot financieren we verschillende aanvullende projecten gericht op het ontdekken van nieuwe behandelingsstrategieën en biomarkers:
Inzicht in de rol van cellulaire plasticiteit in resistentie tegen behandelingen. Itai Yanai, PhD, van NYU is een pionier op het gebied van plasticiteit van kankercellen - hoe het vermogen van kankercellen om van de ene celtoestand naar de andere over te gaan hen in staat kan stellen zich aan te passen aan behandelingen en er weerstand aan te bieden. Met een tweejarige subsidie van 325.000 dollar zullen hij en zijn team hun expertise en methoden toepassen op chordomen met als doel chordoom celtoestanden te ontdekken, hoe chordoom cellen van de ene naar de andere toestand overgaan en manieren te vinden om deze veranderingen te blokkeren, waardoor ze mogelijk niet langer therapieën kunnen weerstaan.
Het in kaart brengen van de tumormicro-omgeving van chordomen. In een eenjarig project van $100.000 dat we ondersteunen, zullen Shaan Raza, MD, Matei Banu, MD, en collega's van het MD Anderson Cancer Center gematcht weefsel van nieuw gediagnosticeerde en lokaal terugkerende chordomen van de schedelbasis gebruiken om hogeresolutiekaarten te maken van de chordoom tumormicro-omgeving voor en na het terugkeren van de ziekte. Ze hopen dat het vergelijken van de cellulaire samenstelling en metabole programma's van tumoren bij diagnose en recidief kenmerken zal identificeren die geassocieerd worden met recidief, wat kan leiden tot nieuwe prognostische biomarkers voor gepersonaliseerd ziektebeheer.
Onderzoek naar de samenstelling van chordoom tumoren. Met een tweejarige subsidie van $ 275.000 zal een team onder leiding van Mateusz Bujko, PhD van het Maria Sklodowska-Curie National Research Institute of Oncology en Bartosz Wojtas, PhD van het Nencki Institute een reeks geavanceerde benaderingen gebruiken om de tumorheterogeniteit in chordomen van de schedelbasis te beoordelen met eencellige resolutie, Dit kan leiden tot een nieuw begrip van de interactie tussen chordoomcellen en het immuunsysteem, hoe ze omliggende weefsels binnendringen en zich aanpassen aan hun omgeving, en hoe deze kenmerken van invloed kunnen zijn op hoe verschillende tumoren reageren op verschillende therapieën.
We zijn de vele donateurs die deze investeringen mogelijk hebben gemaakt en de onderzoeksteams die met ons willen samenwerken in onze zoektocht naar betere therapieën voor chordomen zeer dankbaar. We houden u graag op de hoogte van onze inspanningen om chordoom-patiënten de volgende golf behandelingen te bieden en raden u aan om u aan te melden voor onze nieuwsbrief voor updates.