In de afgelopen jaren hebben onderzoekers de achilleshiel van chordomen ontdekt: een eiwit genaamd brachyury, dat de kanker aanstuurt en in stand houdt. Tot nu toe was het aanvallen van brachyury een zware strijd. Maar nieuw onderzoek heeft geholpen de weg vooruit te verlichten: met steun van de Chordoma Foundation toonden wetenschappers aan dat brachyury rechtstreeks kan worden afgebroken en dat chordoomcellen daardoor stoppen met groeien.
"Deze studie geeft ons nog meer vertrouwen in het gebruik van brachyury als geneesmiddel", zegt hoofdauteur Dr. Hadley Sheppard van het Institute of Cancer Research in Londen (voorheen van het Baylor College of Medicine, waar dit werk werd uitgevoerd). Hoofdonderzoeker Dr. Charles Lin, nu werkzaam bij Kronos Bio, voegt daaraan toe: "Er moet nog verder worden gewerkt om te zien of de bevindingen kunnen worden gereproduceerd onder omstandigheden die meer lijken op die van menselijke tumoren, maar het stoppen van de groei van chordoomcellen was zeer opvallend."
Brachyury behoort tot een klasse van eiwitten die transcriptiefactoren worden genoemd en die als "ongeneeslijk" worden beschouwd omdat ze geen structurele kenmerken hebben waaraan traditionele geneesmiddelen zich gemakkelijk kunnen binden. Maar onlangs is een baanbrekende technologie op het toneel verschenen: gerichte eiwitafbraak, die onze cellen helpt ongewenste eiwitten te verwijderen. De belofte van deze technologie wordt onderzocht in een reeks door de Stichting gefinancierde projecten voor de ontdekking van brachyury-geneesmiddelen.
Om na te bootsen wat er zou kunnen gebeuren met een eventueel medicijn tegen brachyury, verving het team van Dr. Sheppard het inheemse brachyury-eiwit in chordoomcellen door een gemanipuleerde versie die kon worden geïnstrueerd om op commando af te breken. Tot hun genoegen ontdekten zij dat wanneer brachyury in deze cellen wordt afgebroken, zij permanent en onomkeerbaar stoppen met groeien - zelfs als de brachyury niveaus weer toenemen. Ze werden ook steeds gevoeliger voor celdood, wat betekent dat ze vatbaarder zouden kunnen zijn voor behandeling met chemotherapie die normaal gesproken niet goed werkt in chordomen.
Door in kaart te brengen hoe brachyury in chordoomcellen wordt gereguleerd, ontdekten de onderzoekers dat brachyury zijn eigen productie aanstuurt door zich fysiek samen te voegen tot een vloeibare druppel in de cel, wat resulteert in een positieve feedback-lus die het ingeschakeld houdt op de hoge niveaus die nodig zijn voor tumorgroei. Met deze feedbacklus als mogelijk aangrijpingspunt ontdekten de onderzoekers dat het afbreken van brachyury, zelfs tijdelijk, de cyclus verbreekt die brachyury ingeschakeld houdt. Zij stelden ook vast dat een bestaande klasse van geneesmiddelen, genaamd transcriptionele CDK-remmers, de feedback-loop kon verstoren en brachyury kon uitschakelen, zij het niet zo snel of specifiek als directe brachyury-degradatie. Terwijl brachyury-afbrekende geneesmiddelen worden ontwikkeld, vormen transcriptionele CDK-remmers echter een veelbelovende tussenaanpak, die reeds wordt onderzocht via het Drug Screening Program van de Stichting.
Naast deze belangrijke bevindingen hebben Dr. Sheppard en collega's een reeks instrumenten gecreëerd - gemanipuleerde cellijnen en laboratoriumtests - die onmisbaar zullen zijn voor iedereen die geneesmiddelen tegen brachyury wil ontwikkelen. Naarmate het bewijs voor brachyury als therapeutisch doelwit groeit, zal ook de vraag naar deze instrumenten toenemen. Zij zullen openbaar en gemakkelijk toegankelijk worden gemaakt, in overeenstemming met het streven van de Stichting om de traditionele belemmeringen voor snelle wetenschappelijke vooruitgang weg te nemen.
Alles bij elkaar draagt dit project bij tot het bemoedigende en steeds dringender wordende bewijs dat afbraak van brachyury een sterke therapeutische aanpak van chordomen is. Het sluit aan bij door de Stichting gesteund onderzoek om verbindingen te ontwikkelen die brachyury rechtstreeks blokkeren of afbreken. En omdat brachyury een rol lijkt te spelen in de metastase en behandelingsresistentie van meer algemene kankersoorten - waaronder borst-, long- en darmkanker - kan de mogelijkheid om het aan te vallen gevolgen hebben die veel verder gaan dan chordoom.
Met verdere investeringen zouden geneesmiddelen tegen brachyury binnen enkele jaren klinische trials kunnen ondergaan.
Manieren om te helpen
We weten dat chordoom een oplosbaar probleem is. Hoe snel het wordt opgelost hangt af van de bijdragen van ieder van ons getroffen: of het nu door donatie, het organiseren van een fondsenwerving, of deelname aan onderzoek. Er zijn tal van mogelijkheden voor ieder van ons die door chordoom is getroffen om de vooruitgang in het onderzoek aan te wakkeren die de behandelingen en uitkomsten drastisch zal verbeteren.